Esterházy Ferenc tárnokmester fia. Pozsonyban, Nagyszombatban és Rómában tanult. 1744-ben rátóti prépost. 1748-ban szentelték pappá. Papi pályáját Pápán kezdte. Mária Terézia 1752-ben váci majd egri püspökké nevezte ki. Nagy műveltségű tudós főpap volt, aki élesen szembeszállt II. József reformjaival és az 1790–1791. évi országgyűlésen a római katolikus párt vezéreként ellenezte a protestánsok jogainak elismerését, törvénybe iktatását.
Egerben líceumot építtetett (amelyet egyetemnek szánt), könyvtárat alapított. 1769. november 5-én nyílt meg Egerben az első orvosi akadémia. Előkészítette az egri püspökség érseki rangra emelését. Vácon megkezdte a bazilika építését. Pápán ő építtette a városi kórházat, amint ezt az intézmény főbejáratánál lévő emléktábla az utókorral tudatja. 1759 és 1799 között Devecser ura. Nevéhez fűződik a várnak barokk kastéllyá történt átépítése. Ekkor alakult ki az épület mai alakja, készült a barokk főkapu és a kastélytól keletre fekvő park is. 1793-ban Gróf Esterházy Károly örökös szerződést kötött a Belsővárossal az ún. extracontractualisták jogi helyzetének rendezéséről. Az extracontractualisták az 1732-ben kötött szerződés szerint még szerződésen kívűlek voltak, földesúri adómentességet élveztek, időközben azonban ingatlanaik adókötelessé váltak
Templomot építtetett: Bakonyszentiván, Bakonyszücs, Balatonarács, Béb, Csót, Devecser, Fenyőfő, Hidegkút, Pápanyőgér, Pápateszér, Ugod községekben, és Pápán a plébánia templomot.
Művei: Hármas üdvösséges kérdés. Pest, 1751. – Az 1775. évben tartott jubileum. Eger, 1776.
Irodalom: KISS István: A pápai plébánia története. Vp., 1908. – PFEIFFER János: Emlékezés gróf ~ püspökről. Vp., 1940. – ANTALÓCZI Lajos: Az Egri Főegyházmegyei Könyvtár története. = Az Egri Főegyházmegyei Könyvtár kézirat-katalógusa. (Összeáll: IVÁNYI Sándor.) Eger, 1986. – CSAPODI Csaba: Magyar könyvtártörténet. (Társszerző.) Bp., 1987. – MEZEI Zsolt: Gróf ~ a barokk főpap és főúr. Pápa, 2000.
Forrás: Veszprém megyei életrajzi lexikon. Főszerkesztő Varga Béla. Veszprém, 1998.